Stamcel bron van darmkanker

Dat een darmtumor altijd samengaat met verlies van het zogeheten APC-gen en een beperkt aantal andere factoren, maakt het wetenschappelijk onderzoek naar de aandoening iets gemakkelijker. "Borstkanker is bijvoorbeeld veel meer een vergaarbak", aldus Hans Clevers, directeur van het Hubrecht Instituut in Utrecht. Hij wil daarmee zeggen dat tumoren in de borst via verschillende wegen ontstaan en dat er bij elk type weer andere genen een rol spelen.

Om darmkanker te kunnen onderzoeken, moet je eerst begrijpen hoe de normale darm functioneert, meent Clevers. Toen hij zich tien jaar geleden op dit terrein begaf, hielden duizenden collega's zich bezig met ziekten aan dit orgaan, zoals colitis, crohn, coeliakie en darmkanker. Maar niemand keek naar de gewone, gezonde darm. Daar kon hij zelf aan beginnen.

Omdat veel van de experimenten niet bij mensen uitgevoerd kunnen worden, werkt Clevers' lab veel met muizen. "Wanneer in deze dieren is uitgezocht hoe een bepaald mechanisme werkt, verifiëren we of het bij de mens ook zo gaat."

Schuiven

Vorig jaar leidde het onderzoek tot een belangrijke doorbraak: de ontdekking van de darmstamcel. Die speelt een cruciale rol omdat de voedselopnemende cellen in het maag-darmkanaal een bijzonder kort leven beschoren is. "De huid vernieuwt zich in veertig tot vijftig dagen, het beenmerg doet er een paar maanden over om alle bloedcellen te vervangen. D e cellaag die de darmwand vormt, wordt echter elke vijf dagen vernieuwd. Per dag produceert het lichaam zo'n 200 gram darmcellen."

De darmwand heeft talloze instulpingen: darmvlokken of villi. Ze staan dicht op elkaar en geven een enorme vergroting van het oppervlak; uitgespreid zou de darmwand niet minder dan drie voetbalvelden beslaan. Dit grote oppervlak zorgt ervoor dat er veel contact is met de darminhoud, zodat stoffen uit het voedsel goed kunnen worden opgenomen.

De darmstamcellen bevinden zich in een soort putjes tussen de darmvlokken, crypten genoemd. De darm zelf zit vol bacteriën, maar de crypte blijft steriel doordat Panethcellen -die de stamcellen omgeven- bacteriedodende stoffen uitscheiden. Sneldelende dochtercellen schuiven omhoog langs de wanden van het putje.

Aan de basis van de darmvlok veranderen de sneldelende cellen in gespecialiseerde cellen die voedsel opnemen. In de loop van een paar dagen schuiven ze steeds verder omhoog langs de villus. Na vier tot vijf dagen bereiken ze de top, laten los en verlaten het lichaam.

"Dat er in de darmen veel celdeling plaatsheeft, maakt het orgaan gevoelig voor kanker", aldus Clevers. In Nederland wordt darmkanker jaarlijks bij zo'n 11.000 mensen vastgesteld, terwijl er zo'n 4000 overlijden, zo blijkt uit cijfers van KWF Kankerbestrijding. Na de prostaat en de longen is de darm het meest aangedaan bij mannen. Bij vrouwen staat darmkanker op de tweede plaats, na borstkanker.

Marker

Normaal gesproken is de groei van de stamcellen strak gereguleerd, onder andere door het APC-gen. Wanneer de celdeling echter foutief in gang wordt gezet, zit er geen rem meer op het proces en ontstaat een tumor.

Darmstamcellen zijn te herkennen aan het eiwit Lgr5. "We weten nog niet precies wat het doet, maar het markeert stamcellen." Volgens Clevers is het een unieke stamcelmarker. "Over het algemeen is dit celtype niet goed gedefinieerd. In dit geval werkt het echter heel zwart-wit: is Lgr5 aanwezig, dan heb je een stamcel. Zo niet, dan is het een ander type."

Door het markereiwit aan een lichtgevende stof (groen) te koppelen, konden de onderzoekers in muizen zichtbaar maken waar de stamcellen zich precies in de crypte bevinden. "Ze bleken op een andere plaats te zitten dan de tekstboeken zeggen." Opmerkelijk genoeg vonden de wetenschappers niet alleen in de darm Lgr5-positieve stamcellen. Ook in de haarfollikel, borstklier, maag en hersenen troffen ze lichtgevende cellen aan.

De ontdekking van het Lgr5-eiwit maakte het ook mogelijk stamcellen 100 procent zuiver in handen te krijgen, ze in het lab te kweken en er vervolgens allerlei proeven mee te doen. "In twee tot drie weken tijd vormen ze complete darmstructuren, met crypten en villi."

Poliep

Toen was opgehelderd welke cel de bron vormt voor de vernieuwing van de darmwand en waar deze zich bevindt, wilde Clevers graag antwoord op de vraag waar darmkanker ontstaat: In het kleine aantal stamcellen? In het veel grotere aantal delende cellen? Of in de uitgerijpte cellen die voedsel opnemen en na een paar dagen doodgaan? "Dit is niet na te gaan in een patiënt. Als die eenmaal kanker heeft, kun je niet meer teruggaan naar de allereerste cel."

Opnieuw stond de muis model. Zoals gezegd begint darmkanker, zowel in de mens als in de muis, met het verlies van het APC-gen. Wanneer deze verandering echter in een sneldelende of gespecialiseerde cel optreedt, kan dat geen kwaad, zo bleek uit de proeven. "Je krijgt dan een groepje delende cellen waaruit een kleine poliep ontstaat. Maar die groeit nooit door en na verloop van tijd gaat deze vanzelf weg. Het verlies van APC is dus 'veilig' in 99 procent van het darmweefsel."

Een ander verhaal werd het wanneer de onderzoekers APC uit een stamcel verwijderden. "Niet alleen zagen we dat de kwaadaardige cel zich blijft vermeerderen. Hij concurreert ook de omliggende gezonde stamcellen weg."

Na twee weken waren er duidelijk tumoren aanwezig. Na 24 dagen was de weefselwoekering zo groot dat die een afsluiting van de darm kon veroorzaken. Na vijf weken zaten de ingewanden helemaal onder de tumoren en moesten de onderzoekers de dieren afmaken.

Hiermee is aangetoond dat darmkanker ontstaat in stamcellen, stelt Clevers "Dat zijn de echte kwaaie rakkers." De resultaten van de studie verschenen net voor Kerst in het gerenommeerde tijdschrift Nature.

Nu de bron opgehelderd is, kunnen de wetenschappers op zoek naar een behandeling die de kankerstamcellen specifiek uitschakelt. "Met het Lgr5-eiwit kun je bijvoorbeeld niet zo veel. Dat zit op zowel normale als kankerstamcellen. Zou je die allemaal uitschakelen, dan is de patiënt een paar dagen later dood."

Gelukkig verschillen gewone en kankerstamcellen behoorlijk van elkaar. Op dit moment is het zaak om die verschillen goed in kaart te brengen. Uiteindelijk zal dat een lijst van zo'n honderd eiwitten opleveren, verwacht Clevers. De aantrekkelijkste doelwitten voor een behandeling met medicijnen -chemotherapie- vormen oppervlakte-eiwitten en enzymen. "Tegen eiwitten op het oppervlak van een cel kun je antistoffen maken, voor enzymen kun je op zoek gaan naar remmers."

Als een geschikte stof is gevonden, mag de muis opnieuw model staan om te bepalen of het middel inderdaad alleen darmkankerstamcellen aanvalt en geen gezonde cellen elders in het lichaam. Werkt het in het menselijk lichaam vervolgens ook naar behoren, dan kunnen de 'kwaaie rakkers' van darmkankerpatiënten inpakken.

Drijvende kracht achter tumor

Lang gingen wetenschappers ervan uit dat elke kankercel een nieuwe tumor kan vormen. Steeds meer artsen en onderzoekers vermoeden echter dat één celtype de drijvende kracht is achter tumorgroei: de kankerstamcel.

Volgens de "klassieke" theorie bestaat een tumor uit een massa sneldelende cellen die allemaal even slecht zijn. De huidige chemobehandelingen proberen daarom zo veel mogelijk kankercellen uit te schakelen.

"In de praktijk zien we echter dat een tumor een janboel is van verschillende typen cellen, snel en langzaam delend", aldus Hans Clevers van het Hubrecht Instituut. "Het idee dat er een kankerstamcel bestaat, heeft de laatste jaren een hoge vlucht genomen, maar heeft altijd wel bestaan." Volgens deze theorie is slechts een klein aantal stamcellen verantwoordelijk voor het bestaan en de doorgroei van de tumor. "Die eerste delen niet zo hard, maar er komen sneldelende dochtercellen uit voort. Na een paar dagen is die snelle deling over."

Wanneer dit model waar is, heeft dat wellicht grote gevolgen voor de behandeling van tumoren. "De huidige antikankermiddelen richten zich op de sneldelende cellen, die misschien wel 99 procent van de tumor vormen. Maar het is heel goed mogelijk dat ze geen invloed hebben op de kankerstamcel, de echte kwaaie." Het operatief verwijderen van de tumor heeft dat bezwaar niet. "Chirurgie verwijdert alles, dus ook de stamcellen."

De nieuwe visie zou ook verklaren waarom een chemokuur op korte termijn geweldig kan helpen, maar niet op de lange termijn. Clevers: "Je ziet soms dat er nog na zeven jaar opeens een metastase (uitzaaiing, AB) ontstaat die knalhard groeit, waarschijnlijk uit een sluimerende kankerstamcel."

Een en ander zou inhouden dat de huidige generatie antikankermiddelen opnieuw getest moet worden. "Je moet dan specifiek kijken of de kankerstamcellen na behandeling weg zijn. We verwachten dat als de tumor niet meer kan groeien, hij na verloop van tijd vanzelf verdwijnt."

Identiek

Niet alleen het werk van de Utrechtse wetenschappers doet het bestaan van kankerstamcellen vermoeden. Ook Amsterdams darmkankeronderzoek wekt de indruk dat dit type cellen de drijvende kracht is achter een tumor.

Medewerkers van het Centrum voor Experimentele Moleculaire Geneeskunde van het AMC in Amsterdam publiceerden eind augustus belangrijk bewijs voor deze theorie in het wetenschappelijk tijdschrift Proceedings of the National Academy of Science (PNAS). De wetenschappers waren er namelijk in geslaagd om met één enkele menselijke kankerstamcel een nieuwe tumor te kweken in een muis.

De kankerstamcel uit een darmtumor vermenigvuldigden de wetenschappers eerst in het laboratorium. Een deel van de gekweekte cellen spoten ze in bij muizen. Een deel lieten ze in het lab verder groeien. Zowel in vitro (in kweekvloeistof) als in vivo (in levende proefdieren) ontstond uit de stamcellen een complete tumor die dezelfde celtypen vormde als het kankerweefsel waaruit de stamcel afkomstig was.

Deze tekst is geautomatiseerd gemaakt en kan nog fouten bevatten. Digibron werkt voortdurend aan correctie. Klik voor het origineel door naar de pdf. Voor opmerkingen, vragen, informatie: contact.

Op Digibron -en alle daarin opgenomen content- is het databankrecht van toepassing. Gebruiksvoorwaarden. Data protection law applies to Digibron and the content of this database. Terms of use.

Printen